一、揭示重大心血管疾病新的危险因素

　　重点针对我国最常见的环境致病因素-高盐高脂饮食、和国人高发的高甘油三酯血症、高同型半胱氨酸血症及目前突出的环境污染等，结合我国遗传疾病易感性相互作用的分析，寻找我国动脉粥样硬化人群特有的预警指标及诱发因素，结合基因组学、蛋白质组学和代谢组学等手段综合研究各种危险因素所致机体代谢紊乱的分子网络调控的分子机制，建立重大心血管疾病临床前病变检出指标体系与早期干预研究，为制定适合国情的早期预警和干预策略及防治方案提供依据。霍勇教授课题组课题组通过药物基因组学研究发现，我国高血压患者亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）基因C677T 多态性与Hcy 水平以及补充叶酸降低Hcy 的疗效均相关，据此研发了MTHFR-C677C/T 检测试剂盒，并获得国家专利。初步研究成果表明我国高血压患者同型半胱氨酸代谢酶相关基因多态性与ACEI 类药物降压疗效相关；课题组通过对以卒中作为研究终点之一的8 项补充叶酸的随机临床试验的荟萃分析发现，补充叶酸总体上能够使脑卒中风险下降18%，在长期治疗、Hcy 水平明显降低、未强化或部分叶酸强化治疗及一级预防人群中的疗效更为显著；对我国高血压患者合并危险因素的调查发现，我国高血压患者叶酸水平偏低，同时，我国高血压患者中75%合并血浆Hcy 水平的升高，针对这一特征，首次提出"H 型高血压" （即伴随有血浆Hcy水平升高的高血压）的概念，强调了高血压与高Hcy 血症的双重危害，提示了我国高血压人群同时降低血压和Hcy 水平、针对多重危险因素综合干预、预防脑卒中的新思路。研究结果被欧洲2008 年脑卒中防治指南、2010 年美国脑卒中一级、二级预防指南及2010 年中国高血压防治指南所借鉴和推荐。课题组曾获得2011年中华医学科技奖二等奖，2012年华夏医学奖一等奖。课题组与医药企业共同合作，成功研发了我国首个具有自主知识产权的I 类新药"马来酸依那普利叶酸片"，经过Ⅰ-Ⅲ期临床研究证实其疗效及安全性，并获国家专利；进一步研究发现，固定复方剂型的马来酸依那普利叶酸片较依那普利与叶酸的联合应用具有更好的降低Hcy 或降压作用。根据上述研究成果，课题组牵头组织实施多中心研究"中国脑卒中一级预防研究（CSPPT 研究）"是我国首个大规模针对高血压患者脑卒中一级预防的研究，研究结果显示，在降压基础上联合补充叶酸，可以进一步降低首发卒中的风险（Hou et al, JAMA. 2015，313:1325-35）。同时牵头的"十二五"重大新药创制专项"依那普利叶酸片预防脑卒中的上市后临床研究"（编号：2012ZX09101105）通过上市后研究，将系统综合评价马来酸依那普利叶酸片的临床效果，证实降低脑卒中发生的长期有效性和安全性，最终为我国高血压患者卒中预防的有效性和个体化方案提供更成分的临床循证依据。研究成果已经在北京、上海等全国各地三级医院、二级医院及社区医院等得到应用和推广。

　　二、阐明心血管内源性保护机制以及在疾病防治中的作用

　　系统探讨心血管活性多肽、花生四烯酸代谢、单氨基酸代谢、气体信号分子、代谢性核受体系统及彼此之间相互作用形成的复杂网络在重大心血管疾病病理生理过程中的作用和意义，利用组织特异性转基因或基因敲除实验动物品系及动脉粥样硬化、心肌梗塞等动物模型，研究抗心血管疾病和逆转心血管再塑的内源性血管活性物质的调节机制，为发现新的治疗靶点提供理论依据。探索儿童晕厥的血管异常调节机制，提出基于血流动力学类型及生物标志物的个体化治疗策略，提出儿童晕厥发生的高危因素。首次提出儿童晕厥的个体化治疗策略。在此基础上，通过流行病学调研揭示儿童晕厥发生的高危因素。从源头上控制儿科心血管疾病甚至成人时期心血管疾病的发病。获得部委级科技奖励3项，承担国家十五攻关及十二五支撑计划及多项市科委项目。

　　三、明确心血管损伤与修复的机制

　　紧密结合临床问题，综合多学科交叉优势，重点研究动脉粥样硬化及相关心血管病变（如血管钙化、主动脉瘤、心衰、卒中）在疾病不同过程中的损伤与修复的分子机制、信号传导和动态网络调控机制，发现新的药物干预靶点。

　　发现在心衰发展的早期，即心脏泵功能及心肌收缩力还没有明显异常的时候，细胞内兴奋-收缩耦联已经出现了显著衰退。进一步发现在高血压心肌肥厚患者中，虽然尚未出现临床心衰的症状和体征，但已经出现了心脏电-机械耦联时间(心电图R波顶点到组织多普勒检测心肌出现运动Sm波的起始位点之间的时限)明显延长；甚至早于心肌肥厚等临床可检测指标。这些结果提示我们，心脏电-机械耦联时间检测可能成为心衰早期诊断的新方法，并可能指导心衰的早期治疗。根据系列基础研究发现的核心原理，结合已有的临床诊断方法，申请了“兴奋收缩耦联时间诊断仪”的发明专利，并获国家发明专利授权（ZL 2009 1 0238328.6），发明所测心脏收缩响应时间有望用于心衰等疾病的诊断，特别是填补了心衰早期诊断的空白。

　　发现抗心脏纤维化化合物丹参素异丙酯（IDHP）。心脏纤维化是众多心脏疾病的共同病理基础，如心肌梗死，心律失常及心力衰竭等。但是，目前临床几乎无有效防治心脏纤维化的药物。IDHP是基于对丹参滴丸、丹参饮等复方丹参方的研究，利用代谢组学的方法发现的一个全新化合物。我们实验室首次发现IDHP具有抗心脏纤维化作用，其机制主要通过NOX2/ROS/P38信号通路。我们从代谢产物的角度研究中药方剂的有效成分，为进一步开发传统中药提供了新的策略，为中药现代化提供了新的视角，更为心脏纤维化的治疗带来了曙光。研究论文已发表在国际著名杂志British Journal of Pharmacology上。研究策略也在《Science》杂志“传统医药的艺术与科学”（The Art and Science of Traditional Medicine）专题中发表。同时化合物IDHP入选重大新药创制专项备选化合物库。

　　四、建立心血管疾病防治的新技术、新方法

　　重点建立模拟人类心血管疾病的多种动物模型；建立和健全疾病相关的基于组学的多种生物信息学数据库；探索基于心血管疾病相关基因及其小分子调控RNA以病毒及非病毒载体进行组织特异性基因治疗的新方法；建立高通量早期诊断分子标志物平台。北京大学人民医院陈红教授团队一直致力于他汀类药物防治动脉粥样硬化的临床研究，在国内较早开展了他汀类药物对中国人群临床疗效方面的研究，通过实施多项临床试验，创新性地提出了多种适合中国人群的新型调脂方案（包括他汀联合贝特类药物、大剂量他汀、不同时间服用他汀等）。上述成果先后获得2013年中华预防医学会科学技术奖三等奖，2011年中华医学科技奖三等奖，2011年华夏医学科技奖三等奖和2010年北京市科学技术奖三等奖。获“重大新药创制”GCP 平台“十一五”及“十二五”课题，科技部及北京市支持总经费近2000万元。“十一五”结题评估为全国第一名。